Il prend sa source en France, près de Mouthe et traverse les lacs de Saint-Point et de Chaillexon avant d'entrer en Suisse par le saut du Doubs et le lac des Brenets. Sur quelques dizaines de kilomètres, il marque la frontière entre la Suisse et la France.

Il est entièrement suisse sur seulement quelques kilomètres avant d'entamer un brusque changement de direction (le Clos-du-Doubs) pour s'écouler vers l'ouest et revenir en France à Saint-Hippolyte et rejoindre un autre grand fleuve, la Saône, à Verdun-sur-le-Doubs (département de Saône-et-Loire).

En Suisse, les principaux villages traversés par cette majestueuse rivière sont :

Les Brenets, Les Bois, Le Noirmont, Goumois, les Pommerats, Soubey, Epiquerez, Epauvillers, Saint-Ursanne et Ocourt.

Le Doubs est une rivière très irrégulière, comme presque tous les cours d'eau de l'arc jurassien. Cependant, il présente des fluctuations saisonnières de débit assez peu marquées et reste en général assez abondant toute l'année. Les hautes eaux se situent en hiver, accompagnées d'une hausse du débit mensuel moyen entre décembre et avril. Dès la fin avril, le débit baisse progressivement jusqu'aux basses eaux d'été, qui ont lieu du début juillet à septembre.